1. Рак поджелудочной железы – введение
Злокачественные новообразования поджелудочной железы составляют 3% всех злокачественных новообразований человека. Наиболее распространенными видами рака поджелудочной железы являются: протоковая аденокарцинома, цистаденокарцинома и лобулярно-клеточная карцинома. Обратите внимание что лечение аденокарциномы поджелудочной железы за границей является более предпочтительным вариантом, так как опыт и професионализм врачей там выше.
Значительно реже встречаются: онкоцитарная карцинома, светлоклеточная карцинома, перстневидная карцинома, муцинозная карцинома, плоскоклеточная карцинома, а также саркомы, лимфомы и панкреатобластома, которая является наиболее частым раком поджелудочной железы у детей.
Рак, который может быть как доброкачественным, так и злокачественным, представляет собой эндокринные опухоли поджелудочной железы, происходящие из клеток островков поджелудочной железы.
2. Эпидемиология рака поджелудочной железы
Рак поджелудочной железы относится к злокачественным опухолям с возрастающей заболеваемостью. Рост заболеваемости зафиксирован аж в 25 странах Европы, хотя можно предположить, что, по крайней мере отчасти, он является результатом более точной диагностики. В настоящее время в промышленно развитых странах ежегодно регистрируется от 8 до 10 новых случаев рака поджелудочной железы на 100 000 жителей. В США этот вид рака является причиной 1/4 смертей от рака, а в Италии – около 1/6.
Географически рак поджелудочной железы чаще встречается у населения промышленно развитых стран. В Европе он гораздо чаще встречается в скандинавских странах, чем в Средиземноморье. В Польше в 2017 году было диагностировано 1738 новых случаев рака у мужчин и 1770 у женщин. По смертности он занимает 5-е место у женщин и 6-е место у мужчин среди всех онкологических заболеваний соответственно. По этой причине зарегистрировано 4864 летальных исхода (мужчин – 2409; женщин – 2455).
Этиология рака поджелудочной железы неизвестна, но известно много факторов, влияющих на развитие этого заболевания.
Заболеваемость раком поджелудочной железы увеличивается с возрастом. Большинство случаев (80%) приходится на возраст от 60 до 80 лет. Заболеваемость выше у мужчин, чем у женщин, при этом опухоль чаще располагается в головке поджелудочной железы у мужчин, а у женщин в теле и хвосте поджелудочной железы.
3. Факторы риска рака поджелудочной железы
Считается, что некоторые заболевания могут быть связаны с риском развития рака поджелудочной железы, однако доказательств такой связи нет. Сахарный диабет, хронический панкреатит и гипоацидность желудочного сока в результате оперативного лечения язвенной болезни считаются заболеваниями, повышающими риск развития заболевания.
Однако несколько проспективных исследований подтвердили положительную корреляцию между курением и раком поджелудочной железы. Считается, что канцерогенным фактором для поджелудочной железы являются нитрозамины, содержащиеся в табачном дыме. Риск увеличивается с увеличением количества выкуриваемых сигарет и снижается при прекращении курения.
Потребление алкоголя не увеличивает риск рака поджелудочной железы, и есть даже сообщения о защитном эффекте умеренного употребления алкогольных напитков, особенно вина. Из-за неоднозначных мнений о влиянии употребления кофе на возникновение рака поджелудочной железы считается, что если такая связь и есть, то вклад этого фактора в патогенез невелик.
Подтверждено, что избыточное потребление мяса, а также углеводов и жиров животного происхождения, содержащих насыщенные жирные кислоты, является фактором риска. Продукты, содержащие много клетчатки, витамина С и других антиоксидантов, а также полиненасыщенные жирные кислоты (содержащиеся в рыбе и натуральных растительных маслах), считаются элементами диеты, защищающими от рака поджелудочной железы.
Экспериментальные исследования на животных указывают на химические канцерогенные факторы в патогенезе рака поджелудочной железы. Также исследования по влиянию производственной среды позволили установить взаимосвязь между профессией и риском развития рака поджелудочной железы у работников мясной и химической промышленности, подвергшихся воздействию пестицидов, метиленхлорида, этилдихлорида, хлоргидрина, этилена и пропилена, бета-нафтиламина, бензидина и ДДТ.
4. Клинические симптомы рака поджелудочной железы.
Клиническая картина рака поджелудочной железы зависит от его локализации, размеров, инвазивности и степени инвазии в соседние органы. Общие симптомы рака поджелудочной железы включают боль в животе, желтуху и потерю веса. Другие включают: тошноту и рвоту, диарею и/или запор, лихорадку, анемию, панкреатит, диабет, тромбоз (мигрирующий тромбофлебит), увеличение желчного пузыря, асцит, пальпируемое образование в эпигастрии.
Заболевание в ранней стадии, особенно при опухолях тела и хвоста, протекает бессимптомно (бессимптомно). Более чем в 20% случаев к моменту постановки диагноза рака поджелудочной железы болезненный процесс уже сильно запущен, инфильтрируя большую часть органа или даже выходя за его пределы.
Гистология опухоли также влияет на симптомы, которые она вызывает. Более 75% раковых заболеваний происходят из клеток протоков поджелудочной железы, вызывая типичные симптомы. Однако редкие новообразования, такие как: ацинарная карцинома – часто дающая раннее кровотечение и вследствие секреции своими клетками амилазы некроз подкожно-жировой клетчатки, а также нейроэндокринные опухоли, кисты или лимфомы, могут давать менее типичные симптомы, что затрудняет диагностику.
5. Диагностика рака поджелудочной железы
Следующие тесты визуализации могут быть полезны для диагностики рака поджелудочной железы:
– Рентген желудка и двенадцатиперстной кишки
– Ультрасонография брюшной полости
– Ультразвуковая допплерография (рак поджелудочной железы плохо васкуляризирован в отличие от эндокринных опухолей) –
Эндоскопическая ультрасонография – EUS
– Транспортное ультразвуковое исследование – IPEUS (внутрипортальное эндоваскулярное ультразвуковое исследование)
– Ультразвуковое исследование через проток поджелудочной железы – IDUS (внутрипротоковая ультрасонография) –
Эндоскопическое панкреатохохо-ретроградная ангиография – EPCW –
чрескожная цитология тонкоигольная аспирационная (FNA)
– биопсия лапароскопия и лапароскопическая ультрасонография
– компьютерная томография
– магнитно-резонансная томография МРТ
6. Молекулярная биология при раке поджелудочной железы
Рак поджелудочной железы, как и другие злокачественные новообразования, считается генетическим заболеванием. Хотя молекулярная биология рака поджелудочной железы до сих пор малоизвестна, было выявлено несколько факторов, играющих важную роль в патогенезе этого заболевания. Более того, эти факторы начинают играть важную роль в диагностике и определении стадии, а также в прогнозе.
Рак поджелудочной железы является приобретенным заболеванием, вызванным генной мутацией. Гены, участвующие в развитии этого рака, можно разделить на 3 группы: гены-супрессоры, онкогены и гены-мутаторы. Рак поджелудочной железы вызывается мутацией во всех трех типах генов.
Функция генов-супрессоров заключается в ограничении пролиферации клеток. Потеря этих свойств в результате мутаций или делеций приводит к генетической нестабильности и повышенной неконтролируемой клеточной пролиферации. По крайней мере, 4 гена-супрессора опухоли вовлечены в рак поджелудочной железы:
– Ген p16 на хромосоме 9p инактивирован примерно в 95% случаев Rt. В 40% случаев рака ген становится неработоспособным в результате процесса, называемого «гомозиготной делецией», при котором теряются оба аллеля гена. В следующих 40% ген p16 инактивируется в результате потери одного аллеля (процесс, называемый «гетерозиготной потерей») в сочетании с генной мутацией другого аллеля. Еще в 10–15% случаев рака поджелудочной железы р16 инактивируется гиперметилированием нуклеотидов в промоторе гена.
– Вторым наиболее часто инактивируемым геном-супрессором опухоли при раке поджелудочной железы является p53. Ген p53 расположен на хромосоме 17p и инактивирован в 50-70% случаев рака поджелудочной железы. Почти во всех случаях рака этот ген становится неработоспособным из-за потери одного аллеля в сочетании с внутригенной мутацией другого. Ген р53, как и р16, играет важную роль в регуляции клеточного цикла. Кроме того, продукты гена р53 могут индуцировать апоптоз.
– ген DPC4 на хромосоме 18q инактивирован примерно в 50% случаев Rt. 30% из них связаны с гомозиготной делецией и 20% с гетерозиготной потерей в сочетании с внутригенной мутацией во втором аллеле. Инактивация этого гена, по-видимому, относительно специфична для рака поджелудочной железы.
– четвертый ген-супрессор опухоли – BRCA2. Его инактивация происходит только в 7% случаев рака поджелудочной железы. Это наследственная мутация.
Онкогены — это гены, которые при активации путем мутации или амплификации обладают способностью стимулировать гены-мутаторы для исправления ошибок, которые могут возникнуть во время репликации ДНК. Утрата этой функции снижает скорость восстановления мутаций в генах.
Наиболее часто активируемым онкогеном при раке поджелудочной железы является K-ras. Он принадлежит к семейству онкогенов ras, которое состоит из генов H-ras, K-ras и N-ras. Активация происходит после мутации в кодоне 12, 13 или 61 гена K-ras. Это происходит более чем в 90% случаев рака поджелудочной железы и чаще всего поражает кодон 12. Расположение мутации в одном кодоне облегчает ее идентификацию. Молекулярные исследования опухолевой ткани показывают, что наиболее часто встречаются мутации: от GGT (Gly) до GTT (Val), CGT (Arg), GAT (Asp).
Гены-мутаторы представляют собой последнюю группу, участвующую в развитии рака поджелудочной железы, при котором утрачиваются репарационные функции.
Высокая частота мутаций в кодоне 12 гена K-ras при раке поджелудочной железы создает потенциальные возможности для проведения молекулярных тестов не только раковой ткани, но и крови, панкреатического сока и кала. Исследования указывают на диагностическую важность онкогена K-ras для ранней диагностики этого рака.
